Ποια γονίδια καθορίζουν την σοβαρότητα της νόσησης από κορονοϊό

Φως στα αίτια που κάνουν άλλους ανθρώπους να περνούν τον κορονοϊό σαν συνάχι και άλλους να χρειάζονται ΜΕΘ, ρίχνει μια έρευνα που φέρει μάλιστα και ελληνικό όνομα μεταξύ των ερευνητών, του βιοστατιστικολόγου Αθανάσιου Κουσαθανά που εργάζεται στη Βρετανία. Η έρευνα ανέτρεξε σε περίπου 57.000 γενετικούς “φακέλους” ασθενών και μη, αναζητώντας 27 γονίδια που ήταν ήδη γνωστό ότι παίζουν ρόλο στη βαρύτητα της νόσου, όμως εντόπισε άλλα 16.

Όπως αναφέρεται στην έρευνα, η σοβαρή νόσηση από τον συγκεκριμένο ιό προκαλείται από εκτεταμένη φλεγμονή και τραυματισμό των πνευμόνων, φλεγμονή που συνδέεται με το ανοσοποιητικό σύστημα. Η έρευνα GenOMICC (Genetics of Mortality in Critical Care) συνέκρινε το γονιδίωμα των βαριά ασθενών με του γενικού πληθυσμού. Συγκεκριμένα συνέκρινε το γονιδίωμα 7.491 βαριά ασθενών με το γονιδίωμα 48.400 υγιών.

Αρχικός στόχος ήταν να επιβεβαιωθεί η αιτιατή σχέση με 23 γονίδια που είχαν ήδη βρεθεί ότι επηρεάζουν αρνητικά. Εντοπίσθηκαν όμως και 16 νέες συσχετίσεις. Κάποια από αυτά τα 16 γονίδια ευθύνονται για τα λανθασμένα μηνύματα των ιντερφερονών, δηλαδή των πρωτεϊνών που έχουν άμεση σχέση με την κινητοποίηση του ανοσοποιητικού. Άλλα επηρεάζουν τα λευκοκύτταρα και άλλα τα αντιγόνα, που κανονικά οι περισσότεροι άνθρωποι έχουν παρόντα στο σάλιο ή στο βλεννογόνο της μύτης τους.

Άλλα σχετίζονται με τα αντισώματα στις μεμβράνες και πιο ειδικά στο επιθήλιο που παράγει την βλέννα. Επίσης σημαντικό ρόλο φαίνεται πως παίζουν κάποιες μεταλλάξεις στα γονίδια που σχετίζονται με την πήξη του αίματος. Η έρευνα δείχνει ότι υπάρχουν τουλάχιστον δύο διακριτοί παράγοντες που προδιαθέτουν έναν άνθρωπο για δυνητικά θανατηφόρα Covid-19: αφενός η αποτυχία να ελεγχθεί ο πολλαπλασιασμός του κορονοϊού μέσα στον οργανισμό του και αφετέρου η αυξημένη τάση για φλεγμονή και πήξη του αίματος του ασθενούς λόγω και γενετικών παραγόντων.

Μεταξύ άλλων, εντοπίστηκε μια παραλλαγή σε ένα μόνο γονίδιο, που διαταράσσει τη λειτουργία ενός βασικού μορίου του ανοσοποιητικού συστήματος (της ιντερφερόνης άλφα-10), κάτι που είναι αρκετό για να αυξηθεί σημαντικά ο κίνδυνος ένας ασθενής με Covid-19 να αρρωστήσει βαριά. Η συγκεκριμένη μετάλλαξη δηλαδή αρκεί από μόνη της για να κινδυνεύει κάποιος σοβαρά.

Τί δήλωσαν καθηγητές

«Τα ευρήματα εξηγούν γιατί μερικοί άνθρωποι αναπτύσσουν απειλητική για τη ζωή τους Covid-19, ενώ άλλοι δεν εμφανίζουν καθόλου συμπτώματα. Το πιο σημαντικό όμως είναι ότι η μελέτη μας παρέχει μια βαθιά κατανόηση της διαδικασίας της νόσου και συνιστά έτσι μεγάλο βήμα προόδου για την εύρεση πιο αποτελεσματικών θεραπειών», δήλωσε ο συμμετέχων καθηγητής Κένεθ Μπέιλι του Πανεπιστημίου του Εδιμβούργου.

«Είναι πλέον αλήθεια ότι καταλαβαίνουμε τους μηχανισμούς της Covid-9 καλύτερα από τα άλλα σύνδρομα που θεραπεύουμε στις μονάδες εντατικής θεραπείας σε φυσιολογικούς καιρούς, όπως τη σήψη, τη γρίπη και άλλες μορφές κρίσιμης νόσου», πρόσθεσε. Ο καθηγητής Σερ Μαρκ Κόλφιλντ του Πανεπιστημίου Queen Mary του Λονδίνου επεσήμανε ότι «ανακαλύψαμε νέες γονιδιακές παραλλαγές που προδιαθέτουν τους ανθρώπους για σοβαρή νόσηση, κάτι που μας παρέχει τη δυνατότητα πλέον για νέες διαγνωστικές εξετάσεις και θεραπείες».

Η διεθνής ερευνητική κοινοπραξία GenOMICC (Genetics of Susceptibility and Mortality in Critical Care) ξεκίνησε το 2015 με στόχο να κατανοήσει τους γενετικούς παράγοντες που επηρεάζουν την έκβαση στις ΜΕΘ διαφόρων νόσων (SARS, γρίπης, σήψης κ.α.), ενώ από το 2020 λόγω πανδημίας έχει εστιαστεί στο γενετικό υπόβαθρο της βαριάς Covid-19.

Ερωτήματα που θέτει η έρευνα

Μερικά από τα βασικά ερωτήματα είναι πόσο συνήθεις είναι στον γενικό πληθυσμό αυτές οι μεταλλάξεις στα 16 ή στα 23 γονίδια, δηλαδή χονδρικά ποιο είναι το ποσοστό που τις φέρει. Επίσης, έχει ενδιαφέρον πόσοι από αυτούς που τις έχουν στο γενικό πληθυσμό δεν νόσησαν καθόλου ή νόσησαν ήπια. Εξίσου μεγάλο ενδιαφέρον έχει και το αντίστροφο, δηλαδή ποιο ποσοστό των ανθρώπων που νόσησαν βαριά δεν είχαν καμία από αυτές τις μεταλλάξεις.

Είναι σημαντικό να γίνει γνωστό ποια ακριβώς γονίδια εμπλέκονται, ώστε να μπορεί κάποιος να κάνει π.χ. ένα γενετικό έλεγχο έστω και με δικά του έξοδα, για να δει αν ανήκει σε ομάδα υψηλού κινδύνου. Όμως αν τα γονίδια αιτιολογούν μόνον μικρό ποσοστό των θανάτων, τότε η εξέταση αυτή εκτός από δαπανηρή είναι και άσκοπη, καθώς δεν είναι –σε εμάς– σαφές πόσο ποσοστό βαριά ασθενών έφερε τα ύποπτα γονίδια. Με δυο λόγια, δεν ξέρουμε πόσοι από τους θανάτους που σημειώνονται καθημερινά στον κόσμο, προκαλούνται από διαταραχές οφειλόμενες στις μεταλλάξεις των συγκεκριμένων γονιδίων και πόσοι οφείλονταν σε άλλα αίτια.

Επίσης ένα άλλο ερώτημα είναι αν εξετάσθηκαν οι μεταλλάξεις αυτές κατά ηλικιακές ομάδες, δηλαδή αν οι 35άρηδες που έφεραν τις μεταλλάξεις νόσησαν βαριά ή αν νόσησαν μόνον οι ηλικιωμένοι με τις ίδιες μεταλλάξεις. Σημαντικό είναι και πόσοι έμειναν ασυμπτωματικοί παρότι έφεραν τις μεταλλάξεις στο γενικό πληθυσμό.

Στις συνεντεύξεις τους σε ξένα έντυπα οι επιστήμονες αναφέρθηκαν σε μια μετάλλαξη ως πιο επικίνδυνη (για την ιντερφερόνη, όπως προαναφέρεται) και είπαν ότι αυτή από μόνη της αρκεί για να αυξήσει την επικινδυνότητα. Όμως τι ισχύει για τις υπόλοιπες; Έχει δηλαδή μεγάλη σημασία πόσες από αυτές τις 23 μεταλλάξεις μπορεί να συνυπάρχουν σε έναν άνθρωπο και αν αρκεί μία από αυτές για να κινδυνεύει να εισαχθεί σε ΜΕΘ κάποιος ή αν η έρευνα δείχνει ότι κάποιος κινδυνεύει μόνον όταν έχει πάνω από δύο ή τρεις από τις ύποπτες μεταλλάξεις.

Η συνέντευξη προς το SLpress

Ο κ. Κουσαθανάς είπε στο SLpress ότι ειδικά για τους νέους φαίνεται να παίζει σημαντικό ρόλο το γονίδιο LZTFL1 (leucine zipper transcription factor like1) και ότι διαπίστωσαν εν γένει ότι η γενετική προδιάθεση είναι πιο καθοριστική για τους νέους παρά για τους ηλικιωμένους. Είπε επίσης:

«Θα διευκρίνιζα ότι μιλάμε για γενετικούς πολυμορφισμούς στα γονίδια που σχετίζονται με βαριά ασθένεια COVID-19. Μιλάμε για κρίσιμη κατάσταση για αυτούς τους ασθενείς, δηλαδή για ΜΕΘ και συνεχή καρδιοαναπνευστική παρακολούθηση από τον θεράποντα ιατρό. Η συχνότητά των πολυμορφισμών στον γενικό πληθυσμό ποικίλει από περίπου 1% για το IFNA10 (Ιντερφερόνη Α10) μέχρι και περίπου 50% για το FBRSL1 (που συνδέεται με τις λεμφοκίνες και το ανοσοποιητικό). Οι πιο σπάνιοι πολυμορφισμοί είχαν και την μεγαλύτερη αύξηση του κίνδυνου για βαριά ασθένεια».

Στο ερώτημα για πόσοι κάτω των 60 ετών με τα γονίδια αυτά νόσησαν βαριά ή χρειάστηκαν ΜΕΘ, μας απάντησε: «Κάθε πολυμορφισμός/ γονίδιο που ανιχνεύσαμε είναι ανεξάρτητος, οπότε οι βαριά ασθενείς δεν είχαν όλοι τους ίδιους πολυμορφισμούς ώστε να μπορούμε να προσδιορίσουμε αριθμό ασθενών. Αυτό που μπορώ να σας πω (και είναι και στην μελέτη) είναι ότι ο γενετικός πολυμορφισμός στο χρωμόσωμα 3 ( γονίδιο LZTFL1)  είχε περίπου 60% αυξημένο κίνδυνο για πολύ βαριά ασθένεια στους νέους (<60 ετών) σε σχέση με τους μεγαλύτερους (>60 ετών).

»Να συμπληρώσω εδώ ότι αυτός ο πολυμορφισμός είναι και εκείνος με την μεγαλύτερη αύξηση κινδύνου για βαριά ασθένεια στη μελέτη. Για την ακρίβεια, είναι δύο φορές μεγαλύτερος σε σχέση με τον γενικό πληθυσμό.  Όπως φαίνεται η γενετική προδιάθεση είναι μεγαλύτερος παράγοντας κινδύνου στους νεότερους, τουλάχιστον για το LZTFL1».

 Αυτή την παρατήρηση την είδαμε να επαναλαμβάνεται στα δεδομένα και για πολλούς από τους άλλους από τους πολυμορφισμούς αλλά θα έχουμε στατιστική επιβεβαίωση σε επόμενο στάδιο με ακόμα μεγαλύτερο δείγμα ασθενών.